B-Zellen sind entscheidend für die adaptive Immunität, können jedoch auch Autoimmunität auslösen oder sich zu malignen B-Zell-Lymphomen entwickeln, wenn Signalmoleküle und/oder Transkriptionsfaktoren dereguliert sind. Der Fokus meiner Max-Eder-Forschungsgruppe liegt darauf zu verstehen, wie Signaling-Störungen in malignen und normalen B-Zellen ihr Überleben und/oder die maligne Ausbreitung beeinflussen, um neue Behandlungen zu finden. Ein besonderer Schwerpunkt unserer Gruppe ist die Untersuchung, ob die Hyperaktivierung von Signalwegen eine neue therapeutische Strategie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) darstellen könnte.
Wir haben gezeigt, dass die akute Aktivierung des PI3K/AKT-Wegs den Zelltod in transformierten reifen B-Zellen, nämlich CLL, fördert. Um dies therapeutisch zu nutzen, haben wir die Hemmung der inhibitorischen Phosphatase SHIP1 eingesetzt, die dramatisch die Induktion des immunogenen Zelltods in vitro und in vivo fördert, indem sie den mitochondrialen Stoffwechsel und die ROS-Bildung in CLL-Zellen erhöht (Ecker et al, 2021). Basierend auf diesen Erkenntnissen untersuchen wir derzeit, ob eine transiente Hemmung von SHIP1 bei medikamentenresistenter CLL wirksam ist und die Wirksamkeit immuntherapeutischer Ansätze erhöhen kann, um deren derzeitige Einschränkungen bei der Monotherapie von CLL zu überwinden.
In ähnlicher Weise untersuchen wir auch die Rolle von dual-spezifischen Phosphatasen (DUSP-Proteinen), die die MAPK-Signalgebung in CLL-Zellen negativ regulieren. Wir fanden heraus, dass die ERK1/2-Phosphatase DUSP6 in Proben von CLL-Patienten mit schlechter klinischer Prognose, insbesondere bei CLL-Fällen mit MAPK-aktivierenden Mutationen in BRAF und KRAS, hoch exprimiert ist und daher die DUSP6-Expression als prognostischer Marker für CLL dienen könnte. Mittels globaler Phospho-Proteomanalyse stellten wir fest, dass die Hemmung von DUSP1/6 in CLL eine transiente ERK-Phosphorylierung auslöste, gefolgt von der Induktion des DNA-Schadensantwortwegs und apoptotischem Zelltod spezifisch in CLL-Zellen. Wir zeigen daher, dass die Expression der negativen Regulatoren DUSP1 und DUSP6 erforderlich ist, um die hohe onkogene MAPK-Signalgebung in CLL auszugleichen und Apoptose zu verhindern (Ecker et al, 2023).
Da die Aktivierung der PI3K- und MAPK-Signalwege häufig während der Transformation von CLL-Zellen in aggressives Lymphom beobachtet wird, untersuchen wir derzeit auch, wie CLL-Zellen den durch Hypersignaling induzierten Zelltod während des Transformationsprozesses überwinden. Diese Informationen könnten nützlich sein, um Strategien zur Verhinderung und Behandlung der Richter-Transformation zu finden, was besonders wichtig ist angesichts der kurzen Überlebensrate von Richter-Patienten und des Mangels an effektiven und gezielten Behandlungen.
Alumni
Martina Stumpf (geb. Braun)
Veronika Ecker
Lisa Kracher (geb. Brandmeier)
Maike Buchner erlangte 2006 ihren Masterabschluss in Molekularer Medizin an der Universität Freiburg. Anschließend schloss sie 2010 ihr Promotionsstudium mit Auszeichnung ab, wobei sie sich auf das Projekt "Inhibition of Microenvironmental Pathways: a Novel Therapeutic Approach in Chronic Lymphocytic Leukemia" unter der Betreuung von Hendrik Veelken an derselben Institution konzentrierte. Ihre Postdoktorandenforschung führte sie an die University of California, San Francisco, wo sie im Labor von Markus Müschen arbeitete. In dieser Zeit konzentrierte sich Maike Buchners Forschung auf die Entwicklung normaler B-Zellen und deren Transformation in akute lymphoblastische Leukämie (ALL), wobei sie zu grundlegenden Studien über Signalhemmung in ALL und die Mechanismen der negativen Rückkopplungshemmung beitrug.
Aufbauend auf den Erkenntnissen aus ihrer Promotion und Postdoktorandenzeit zielen Maike Buchners aktuelle Forschungsprojekte darauf ab, die Rolle verschiedener Signale bei der Transformation von B-Zellen zu verstehen, mit einem besonderen Schwerpunkt auf chronischer lymphatischer Leukämie und multiplem Myelom. Ihr Forschungsansatz umfasst die Analyse von Primärproben von Patienten und gesunden Spendern sowie die Verwendung von präklinischen Modellen, um die Auswirkungen der Hemmung negativer regulatorischer Mechanismen auf verschiedene Zelltypen zu untersuchen. Darüber hinaus ist sie daran interessiert, die Abfolge von Ereignissen zu beschreiben, die zur Entwicklung von multiplem Myelom bei Mäusen führen, mit dem Ziel, neue therapeutische Strategien zu identifizieren. Seit 2023 ist Maike Buchner habilitiert an der Technischen Universität München, was einen bedeutenden Meilenstein in ihrer akademischen Laufbahn markiert. Ihre Arbeit konzentriert sich weiterhin auf die Analyse des komplexen Zusammenspiels zwischen divergenten Signalwegen in malignen versus normalen B-Zellen, insbesondere des B-Zell-Rezeptorsignalwegs und bei der Regulierung der Signalintensität.
Weitere Informationen zum Labor Buchner finden Sie auf der Seite des Zentralinstituts für Translationale Krebsforschung (TranslaTUM)
Decrypting drug actions and protein modifications by dose- and time-resolved proteomics.
Zecha, J., Bayer, F.P., Wiechmann, S., Woortman, J., Berner, N., Muller, J., Schneider, A., Kramer, K., Abril-Gil, M., Hopf, T., Reichart, L., Chen, L., Hansen, F.M., Lechner, S., Samaras, P., Eckert, S., Lautenbacher, L., Reinecke, M., Hamood, F., Prokofeva, P., Vornholz, L., Falcomata, C., Dorsch, M., Schroder, A., Venhuizen, A., Wilhelm, S., Medard, G., Stoehr, G., Ruland, J., Gruner, B.M., Saur, D., Buchner, M., Ruprecht, B., Hahne, H., The, M., Wilhelm, M., Kuster, B. (2023). Science 380, 93-101. doi 10.1126/science.ade3925
Negative feedback regulation of MAPK signaling is an important driver of chronic lymphocytic leukemia progression.
Ecker, V., Brandmeier, L., Stumpf, M., Giansanti, P., Moreira, A.V., Pfeuffer, L., Fens, M., Lu, J., Kuster, B., Engleitner, T., Heidegger, S., Rad, R., Ringshausen, I., Zenz, T., Wendtner, C.M., Muschen, M., Jellusova, J., Ruland, J., Buchner, M. (2023). Cell Rep 42, 113017. doi 10.1016/j.celrep.2023.113017
Developmental partitioning of SYK and ZAP70 prevents autoimmunity and cancer.
Sadras, T., Martin, M., Kume, K., Robinson, M.E., Saravanakumar, S., Lenz, G., Chen, Z., Song, J.Y., Siddiqi, T., Oksa, L., Knapp, A.M., Cutler, J., Cosgun, K.N., Klemm, L., Ecker, V., Winchester, J., Ghergus, D., Soulas-Sprauel, P., Kiefer, F., Heisterkamp, N., Pandey, A., Ngo, V., Wang, L., Jumaa, H., Buchner, M., Ruland, J., Chan, W.C., Meffre, E., Martin, T., Muschen, M. (2021). Mol Cell 81, 2094-2111 e9. doi 10.1016/j.molcel.2021.03.043
Targeted PI3K/AKT-hyperactivation induces cell death in chronic lymphocytic leukemia.
Ecker, V., Stumpf, M., Brandmeier, L., Neumayer, T., Pfeuffer, L., Engleitner, T., Ringshausen, I., Nelson, N., Jucker, M., Wanninger, S., Zenz, T., Wendtner, C., Manske, K., Steiger, K., Rad, R., Muschen, M., Ruland, J., Buchner, M. (2021). Nat Commun 12, 3526. doi 10.1038/s41467-021-23752-2
Pathological RANK signaling in B cells drives autoimmunity and chronic lymphocytic leukemia.
Alankus, B., Ecker, V., Vahl, N., Braun, M., Weichert, W., Macher-Goppinger, S., Gehring, T., Neumayer, T., Zenz, T., Buchner, M., Ruland, J. (2021). J Exp Med 218, doi 10.1084/jem.20200517
Stromal cell protein kinase C-beta inhibition enhances chemosensitivity in B cell malignancies and overcomes drug resistance.
Park, E., Chen, J., Moore, A., Mangolini, M., Santoro, A., Boyd, J.R., Schjerven, H., Ecker, V., Buchner, M., Williamson, J.C., Lehner, P.J., Gasparoli, L., Williams, O., Bloehdorn, J., Stilgenbauer, S., Leitges, M., Egle, A., Schmidt-Supprian, M., Frietze, S., Ringshausen, I. (2020). Sci Transl Med 12, doi 10.1126/scitranslmed.aax9340
Foxp1 controls mature B cell survival and the development of follicular and B-1 B cells.
Patzelt, T., Keppler, S.J., Gorka, O., Thoene, S., Wartewig, T., Reth, M., Forster, I., Lang, R., Buchner, M., Ruland, J. (2018). Proc Natl Acad Sci U S A 115, 3120-3125. doi 10.1073/pnas.1711335115
PTEN opposes negative selection and enables oncogenic transformation of pre-B cells.
Shojaee, S., Chan, L.N., Buchner, M., Cazzaniga, V., Cosgun, K.N., Geng, H., Qiu, Y.H., von Minden, M.D., Ernst, T., Hochhaus, A., Cazzaniga, G., Melnick, A., Kornblau, S.M., Graeber, T.G., Wu, H., Jumaa, H., Muschen, M. (2016). Nat Med 22, 379-87. doi 10.1038/nm.4062
Erk Negative Feedback Control Enables Pre-B Cell Transformation and Represents a Therapeutic Target in Acute Lymphoblastic Leukemia.
Shojaee, S., Caeser, R., Buchner, M., Park, E., Swaminathan, S., Hurtz, C., Geng, H., Chan, L.N., Klemm, L., Hofmann, W.K., Qiu, Y.H., Zhang, N., Coombes, K.R., Paietta, E., Molkentin, J., Koeffler, H.P., Willman, C.L., Hunger, S.P., Melnick, A., Kornblau, S.M., Muschen, M. (2015). Cancer Cell 28, 114-28. doi 10.1016/j.ccell.2015.05.008
Signalling thresholds and negative B-cell selection in acute lymphoblastic leukaemia.
Chen, Z., Shojaee, S., Buchner, M., Geng, H., Lee, J.W., Klemm, L., Titz, B., Graeber, T.G., Park, E., Tan, Y.X., Satterthwaite, A., Paietta, E., Hunger, S.P., Willman, C.L., Melnick, A., Loh, M.L., Jung, J.U., Coligan, J.E., Bolland, S., Mak, T.W., Limnander, A., Jumaa, H., Reth, M., Weiss, A., Lowell, C.A., Muschen, M. (2015). Nature 521, 357-61. doi 10.1038/nature14231
Mechanisms of pre-B-cell receptor checkpoint control and its oncogenic subversion in acute lymphoblastic leukemia.
Swaminathan, S., Chen, Z., Muschen, M. (2015). Immunol Rev 263, 192-209. doi 10.1111/imr.12235
Identification of FOXM1 as a therapeutic target in B-cell lineage acute lymphoblastic leukaemia. Buchner, M., Park, E., Geng, H., Klemm, L., Flach, J., Passegue, E., Schjerven, H., Melnick, A., Paietta, E., Kopanja, D., Raychaudhuri, P., Muschen, M. (2015). Nat Commun 6, 6471. doi 10.1038/ncomms7471
Targeting the B-cell receptor signaling pathway in B lymphoid malignancies.
Buchner, M., Muschen, M. (2014). Curr Opin Hematol 21, 341-9. doi 10.1097/MOH.0000000000000048
Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signalling. Duhren-von Minden, M., Ubelhart, R., Schneider, D., Wossning, T., Bach, M.P., Buchner, M., Hofmann, D., Surova, E., Follo, M., Kohler, F., Wardemann, H., Zirlik, K., Veelken, H., Jumaa, H. (2012). Nature 489, 309-12. doi 10.1038/nature11309
The microenvironment differentially impairs passive and active immunotherapy in chronic lymphocytic leukaemia - CXCR4 antagonists as potential adjuvants for monoclonal antibodies. Buchner, M., Brantner, P., Stickel, N., Prinz, G., Burger, M., Bar, C., Dierks, C., Pfeifer, D., Ott, A., Mertelsmann, R., Gribben, J.G., Veelken, H., Zirlik, K. (2010). Br J Haematol 151, 167-78. doi 10.1111/j.1365-2141.2010.08316.x
Spleen tyrosine kinase inhibition prevents chemokine- and integrin-mediated stromal protective effects in chronic lymphocytic leukemia.
Buchner, M., Baer, C., Prinz, G., Dierks, C., Burger, M., Zenz, T., Stilgenbauer, S., Jumaa, H., Veelken, H., Zirlik, K. (2010). Blood 115, 4497-506. doi 10.1182/blood-2009-07-233692
Spleen tyrosine kinase is overexpressed and represents a potential therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia.
Buchner, M., Fuchs, S., Prinz, G., Pfeifer, D., Bartholome, K., Burger, M., Chevalier, N., Vallat, L., Timmer, J., Gribben, J.G., Jumaa, H., Veelken, H., Dierks, C., Zirlik, K. (2009). Cancer Res 69, 5424-32. doi 10.1158/0008-5472.CAN-08-4252
